Dirençli escherichia coli eliminasyonu için yeni antimikrobiyal kombinasyonların araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Uludağ Üniversitesi, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2018

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: PINAR ŞAHİNTÜRK

Danışman: MURAT CENGİZ

Özet:

Bu çalışma, Escherichia coli (E. coli)'de direnç gelişiminin önlenmesi için yeni antimikrobiyal kombinasyonların araştırılması ve farmakodinamik (PD) etkinliklerinin değerlendirilmesi amacıyla gerçekleştirilmiştir. Bu kapsamda, kombinasyon terapisinin etkinliğini arttırmak için, öncelikle florokinolon direnci ve çoklu ilaç direncinin (MDR) fenotipik ve moleküler karakterizasyonuna odaklanılmıştır. Sağlıklı ve hasta hayvanlardan toplanan 25 izolat ve 2 kontrol suşu (E. coli ATCC 25922 ve E. coli AG100) kullanıldı. İzolatların direnç profili, 19 bileşik kullanılarak mikrodilüsyon yöntemi ile belirlendi. MDR'ın moleküler karakterizasyonu için kinolon direnci belirleyici bölge (QRDR) mutasyonları ile plazmid aracılı kinolon direnç (PMQR) genleri tespit edildi ve geri çıkartım pompası etkinliği değerlendirildi. Antimikrobiyal bileşikler arasındaki etkileşimin belirlenmesi için checkerboard yöntemi ile zamana bağlı doz-yanıt deneyleri ve etkin bulunan kombinasyonların FD parametrelerinin belirlenmesi için ise minimum bakterisidal konsantrasyon (MBK), mutant önleyici konsantrasyon (MÖK), post antibiyotik etki (PAE) ve post antibiyotik sub-MİK etki (PA-SME) testleri kullanıldı. E. coli izolatlarında %66 düzeyde florokinolon direnci, %88 düzeyde ise MDR fenotipi belirlendi. E. coli'de florokinolon direncinden gyrA ve parC genlerindeki mutasyonların ve oqxB geninin, MDR'dan ise MDR ile ilişkilendirilen genlerdeki ekspresyon değişikliklerinin sorumlu olduğu tespit edildi. Direnç mekanizmalarının, antimikrobiyal bileşiklerin MİK, MBK ve MÖK düzeylerinde artışa neden olduğu ancak, antimikrobiyal bileşikler arasındaki sinerjizmanın ve PAE ile PA-SME sürelerinin direnç mekanizmalarından bağımsız olduğu belirlendi. Seftiofur+danofloksasin (%100), seftiofur+gentamisin (%100), seftriakson+kolistin (%66) ve danofloksasin+kolistin (%66) kombinasyonlarının, MDR E. coli'ye karşı sinerjistik etkili olduğu ve kombinasyon terapisinin, monoterapiye göre MBK ile MÖK açısından avantaj sağladığı tespit edildi. MBK, MÖK ve PAE ile PA-SME süreleri dikkate alınarak daha düşük konsantrasyonlarda, daha uzun aralıklarla uygulandığında bile etkin olan kombinasyonların, E. coli'de direnç gelişimini yüksek düzeyde önleme potansiyeline sahip olduğu belirlendi.