AKCİĞER KANSERİNDE KRAS VE p53 KO-MUTASYONUNA BAĞLI GELİŞEN ANTİ-PD-L1 DİRENCİNİN BELİRLENMESİNE YÖNELİK MOLEKÜLER GEN BİYOBELİRTEÇLERİN BELİRLENMESİ
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Bursa Uludağ Üniversitesi, FEN-EDEBİYAT FAKÜLTESİ, BİYOLOJİ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: OĞUZHAN AKGÜN
Danışman: Ferda Arı
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:İmmünoterapi son yıllarda özellikle akciğer, melanom, baş boyun ve renal hücreli karsinom gibi birçok kanser tedavisine yeni bir umut ışığı olmuştur. İmmünoterapide sıklıkla İmmün kontrol noktası inhibitörleri kullanılmaktadır. Bu alanda özellikle anti-PD-1/PD-L1 tedavileri giderek artmaktadır. Akciğer kanserlerinin büyük bir bölümünü oluşturan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) agresif bir fenotipe sahip olması nedeniyle anti-PD-1/PD-L1 tedavisi uygulanabilmektedir. PD-L1 inhibitörü olan atezolizumab 2020 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış olup halen kullanılmaktadır. İmmünoterapide en önemli sorunlardan biri hastalarda gözlenen ilaç direnci olmaktadır. Tedavi sırasında ortaya çıkan bu durumu öngörmeye yardımcı olacak prognostik ve prediktif biyobelirteçlerin belirlenmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu amaca yönelik tez çalışmasında KHDAK hastalarının alt gruplarındaki heterojen yapının ilaç yanıtını etkilemesi nedeniyle en sık rastlanan KRAS ve p53 ikili gen mutasyonlarına göre ilaç direnç mekanizması incelenmiştir. Tez çalışmasında yeni tanı konmuş 45 adenokarsinoma hastasından alınan biyopsi doku örnekleri KRAS ekzon-12, p53, EGFR mutasyonları ve ALK-ROS1 durumlarına göre sınıflandırma yapılmıştır. 3 boyutlu (3D) ex-vivo kültür ortamında büyütülen ve çoğalmaları sağlanan hücrelerle kan örneklerinden elde edilen periferik mononükleer kan hücreleri (PBMC) ko-kültür koşullarına tabi tutuldu. Anti-PD-L1 uygulaması sonrası yapılan bir dizi hücresel analizle tedavi yanıtı değerlendirilerek tüm hasta örnekleri tedavi yanıtlarına göre sınıflandırıldı. Bu sayede KRAS ekzon-12 mutasyonlarına eşlik eden p53 ko-mutasyonu taşıyan hastaların anti-PD-L1 tedavisine verdikleri yanıt profilleri değerlendirilmiştir. Ayrıca biyoinformatik analizlerle desteklenen veriler KHDAK hastalarının anti-PD-L1 tedavisine uygun olabileceği konusunda yol gösterici olacak ve yüksek bir maliyete sahip olan gereksiz tedavilerden kaçınılabilecektir. Bunun da birincil olarak önemli ölçüde hasta sağlığına, yaşam süresine ve kalitesine katkı sağlanırken, ikincil olarak toplum sağlığına sosyal ve ekonomik katkıları olacaktır.