Gen modifikasyonları ile tolerans indükleyici hale getirilmiş dendritik hücrelerle deneysel artrit tedavisi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Bursa Uludağ Üniversitesi, SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, İMMÜNOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÖZDE ARSLAN
Danışman: Haluk Barbaros Oral
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Romatoid artrit (RA) otoimmün bir hastalıktır ve eklemlerde kronik ağrı ve ilerleyici deformitelere neden olur. Genetik eğilim ve çevresel faktörler hastalığın nasıl ortaya çıktığını büyük ölçüde etkiler. Günümüzde RA tedavisinde kullanılan geleneksel ilaçlara ek olarak TNF-α gibi biyolojik ajanlar hastalığın seyrini değiştirebilir. Bu tedavilere rağmen hastaların büyük bir kısmında tedaviye yanıtsızlık, ilaçlara karşı direnç gelişimi ve ciddi yan etkiler görülmektedir. Özellikle biyolojik ilaçların sistemik olarak yüksek dozlarda uygulanması ve sık enjeksiyonlar gerekliliği nedeniyle, tedavi maliyetleri artmakta ve hasta yaşam kalitesi olumsuz etkilenmektedir. RA tedavisinde yeni nesil hücre temelli terapötik yaklaşımlara ihtiyaç vardır. Bu tez, genetik olarak modifiye edilerek toleran hale getirilmiş dendritik hücrelerin (DH) kullanıldığı yeni bir hücresel tedavi yaklaşımının RA modeli üzerindeki etkilerini incelemektedir. Bu amaçla, üç farklı genetik modifikasyon yöntemi kullanılmıştır. Bu genetik modifikasyonlar ile (1) yüksek oranda IDO eksprese eden DH'ler, (2) CTLA4-KDEL füzyon proteini içeren vektör ile transfekte edilmiş DH'ler ve (3) CD80/CD86 ekspresyonu baskılanmış ve IDO overekspresyonu içeren kombinasyon vektörüyle modifiye edilmiş DH'ler elde edilmiş ve kolajen ile indüklenerek (CIA) model oluşturmuş farelere enjeksiyon yapılmıştır. Tedavi uygulanan hayvanlarda klinik artrit skorları kaydedilmiştir ve eklem dokularından histopatolojik incelemeler yapılmıştır. ELISA ve akım sitometrisi testleri, IDO ekspresyonunun arttığını ve CD80/CD86 yüzey ekspresyonunun önemli ölçüde azaltıldığını göstermiştir. DH uygulamasının hayvanların kaliper ölçümleri ile birlikte klinik skorlarında azalmayı sağladığı ve histopatolojik incelemelerde eklemdeki iltihaplanmayı azalttığını ayrıca doku hasarını azalttığını göstermiştir. Ek olarak, primer DH'lere genetik transdüksiyonun literatürde belirtilen ortalama verimliliklerden çok daha başarılı şekilde uygulandığı gösterilmiştir. Bu çalışma, literatürde çoğunlukla DBA/1 fareleri kullanılarak geliştirilen CIA modelinin aksine, özgün bir şekilde C57BL/6 – BALB/C farelerinde CIA modelini oluşturarak değerlendirmeleri gerçekleştirilmiştir.