Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Uludağ Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GAMZE GÜNEY ESKİLER
Danışman: GÜLŞAH ÇEÇENER
Özet:BRCA1/2 geninde mutasyon taşıyan ve/veya homolog rekombinasyon (HR) yolağının inaktif olduğu TNMK hastalarında, Poli-ADP riboz polimeraz (PARP) inhibitörleri sentetik letaliteye neden olduğu için yeni terapötik tedavi stratejisi olarak dikkat çekmektedir. Ancak PARP inhibitörlerine karşı direnç gelişmesinde rol aldığı belirlenen farklı mekanizmalar, PARP inhibitörlerinin tedavi etkinliğinde önemli bir sorun oluşturmaktadır. Katı lipid nanopartiküller (KLN) geleneksel ilaç taşıyıcı sistemlerin dezavantajlarını ortadan kaldırmak amacıyla geliştirilen lipid-temelli ilaç taşıyıcı sistemlerdir. KLN'lerin yüklenen etken maddenin kontrollü salınımını sağlayarak, anti-kanser ajanlarının kanser hücrelerinde terapötik etkinin artmasında, normal hücrelerde toksik etkinin azalmasında ve çoklu ilaç direncinin (MDR) aşılmasında potansiyel etkisi bilinmektedir. Mevcut tez çalışmasında, bir PARP inhibitörü olan BMN 673'ün farmakolojik özelliklerinin geliştirilmesi ve BMN 673'e karşı direnç gelişmesine neden olan HR ve MDR mekanizmalarının aşılması amacıyla BMN 673 yüklü KLN üretilerek karakterizasyon deneyleri gerçekleştirilmiştir. BMN 673-KLN'nin BMN 673 ile karşılaştırmalı olarak; HCC1937BRCA1-/-, HCC1937-R (BMN 673'e karşı dirençli) TNMK ve MCF 10A kontrol epitelyal hücre hatlarında neden olduğu sitotoksik ve apoptotik etki ve ince yapısal değişimler belirlenmiştir. BMN 673-KLN'nin direnç mekanizmalarının aşılmasında terapötik etkisinin belirlenmesi için ise, HR ve MDR ile ilişkili genlerin mRNA ve protein düzeyinde ve bu genleri hedef alan miRNA'ların ekspresyon seviyelerindeki etkisi hem kantitatif hem de kalitatif olarak analiz edilmiştir. Sonuç olarak; KLN'nin BMN 673 için ideal bir ilaç taşıyıcı sistem olarak BMN 673'ün dezavantajlı özelliklerinin (büyük boyut, toksik etki vb.) indirgenmesinde ve BMN 673'e karşı direnç gelişmesine neden olan HR ve MDR mekanizmalarının aşılmasında potansiyel terapötik etkiye sahip olduğu belirlenmiştirubmit