KALKON KOMPLEKSİNİN HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRÜ İLE KOMBİNASYONUNUN TİROİD KANSERİNDE ANTİKANSER ETKİ VE MEKANİZMALARININ ARAŞTIRILMASI
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Bursa Uludağ Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Biyoloji, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: HALİME SENA EKMEKCİ
Danışman: Ferda Arı
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Papiller Tiroid Karsinomu (PTK), tiroid kaynaklı malignitelerin en yaygın formudur ve bazı alt tiplerinin agresif seyretmesi, mevcut tedavi yöntemlerini yetersiz kılabilmektedir. Bu nedenle nüks eden ve metastatik PTK vakaları için yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç duyulmaktadır. Kalkonlar, flavonoid ailesine ait olup çeşitli yapısal modifikasyonlarla geniş bir biyolojik aktivite yelpazesi gösteren ve antikanser potansiyele sahip bileşiklerdir. Valproik asit (VPA), bir antikonvülsan olarak kullanılmakla birlikte, histon deasetilaz inhibitör aktivitesi sayesinde çeşitli moleküler yolları etkileyerek antitümör etkiler sergilemektedir. Bu tez çalışmasında, 3-(3-metoksi-4-hidroksifenil)-1-(benzofuran-2-il)-2-propen-1-on kalkon kompleksi ile VPA kombinasyonunun, insan papiller tiroid kanseri hücre hattı TPC-1 üzerindeki sitotoksik etkileri ve bu etkilerin altında yatan moleküler mekanizmalar araştırılmıştır. Bu doğrultuda, kombinasyon tedavisinin hücre canlılığı üzerindeki etkilerini değerlendirmek amacıyla Sulforhodamine B testi, hücre migrasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek üzere yara iyileşme ve transwell analizleri yapılmıştır. Hücre ölüm modunu incelemek amacıyla Anneksin V/Propidyum İyodür floresan boyama yöntemi; ayrıca Z-VAD-FMK, N-Asetil Sistein ve Nekrostatin-1 inhibitörleri kullanılmıştır. Kombine tedavinin hücrede reaktif oksijen türü (ROS) üretimi üzerindeki etkisini değerlendirmek için dihidroetidyum boyaması yapılmıştır. Son olarak hücre ölüm mekanizmalarının protein düzeyinde incelenmesi için Western blot analizi gerçekleştirilmiştir. Elde edilen veriler, kalkon kompleksi ve VPA kombinasyonunun TPC-1 hücrelerinde sitotoksisiteyi artırdığı, metastatik potansiyeli baskıladığı, koloni oluşumunu azalttığı, ROS üretimini tetiklediği ve apoptozu indüklediğini göstermiştir. Bu bulgular, kombine tedavinin ROS aracılı endoplazmik retikulum stresine yol açtığını ve bu durumun Reseptörle etkileşen serin/treonin protein kinaz 1 aracılı dışsal apoptoz yolunu aktive ederek hücre ölümüne neden olduğunu ortaya koymaktadır. Sonuç olarak, kalkon kompleksi ile VPA kombinasyonu PTK tedavisinde etkili bir terapötik yaklaşım potansiyeli sunmaktadır.