Mikroglia ve T Lenfosit etkileşimlerinin meme kanseri beyin metastazındaki rolü
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Bursa Uludağ Üniversitesi, SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ELİF ÖZALP
Danışman: Diğdem Yöyen Ermiş
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Meme kanseri, akciğer kanserinden sonra beyin metastazının en sık görüldüğü birincil kanser tipidir. Deneysel metastaz modellerine bakıldığında dolaşımdaki meme tümörü hücreleri akciğer, karaciğer beyin ve kemiğe metastaz eğilimi gösterir. Bu metastatik yönelim faklı mekanizmalar ile açıklanmaya çalışılsa da halen belirsizliğini korumaktadır. Makrofajlar doğuştan gelen immünitedeki en önemli bileşenler olup, metastatik süreçlerde de direkt etkili hücre grubudur. M2 tip regülatör makrofajların tümörün gelişmesi, anjiyogenez ve metastazında direkt etkili olduğu raporlanmış olmala beraber, doku yerleşik makrofajların bu süreçteki rolleri halen bilinmemektedir. Bu tez çalışmasında beyindeki yerleşik makrofaj alt-grubu olan mikroglialar ve monosit kökenli makrofajların meme kanserindeki fenotipik ve fonksiyonel farklarını araştırdık. Bu kapsamda N9 ve BV-2 mikroglial hücre hatları; Raw 264.7 monositik kökenli makrofaj hücre hattı; primer fare mikroglia hücreleri EMT6 ve 4T1 meme kanseri hücre hatları kullanıldı. Meme kanseri ve makrofaj hücreleri farklı koşullar altında ko-kültür edilerek canlılık ve metabolizma (MTT yöntemi ve PI boyama), T hücre yanıtları (CFSE yöntemi), invazyon kapasiteleri (scratch assay), ko-stimülatör belirteç değişimleri (akım sitometri) değerlendirildi. Mikroglial hücrelerin bazal seviyede farklı düzeylerde ko-stimülatör belirteç düzeyine sahip olduğu ve özellikle monositik kökenli makrofajlara göre (Raw 264.7) oldukça yüksek düzeylerde ko-inhibitör belirteç düzeyine sahip olduğu görüldü. N9 hücrelerinde PD-L2, BV-2 hücrelerinde ise PD-L1 düzeyinin daha baskın olduğu görüldü. BV-2 hücrelerinin hem T hücre yanıtlarını çok güçlü şekilde baskılayabildiği, hem de ilginç bir şekilde tümör hücre invazyon kapasitesini (EMT6) engellediği görüldü. 4T1 hücrelerinden salgılanan faktörler ile (4T1 CM), N9 hücreleri PD-L2 düzeylerini arttırırken, BV-2 hücreleri PD-L1 düzeyini azalttı. Raw 264.7 ise, PD-L2 molekül ekspresyonu açısından N9; PD-L1 açısından ise BV-2 gibi bir davranış sergiledi. EMT6 CM ile ise, N9 hücrelerinde CD86 düzeyleri artarken, CD80 düzeyleri azaldı. Elde edilen sonuçlar doğrultusunda momositik makrofajların ve doku yerleşik makrofajlardan mikroglia hücrelerinin meme kanserinde farklı davranış sergiledikleri ve özellikle ko-stimülatör belirteçler üzerinden etki gösterebildikleri belirlenmiştir. İleri doğrulama deneyleri (primer mikroglia etkileşimi ve in vivo çalışmalar) yapılarak mikrogliaların meme kanseri beyin metastazındaki pro- ve/veya anti-kanser etkinlikleri ve mekanizması aydınlatılabilecektir.