Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Uludağ Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2011
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ARZU YILMAZTEPE ORAL
Danışman: HALUK BARBAROS ORAL
Özet:Tümör mikroçevresinin asiditesi kemoterapötiklere karşı dirençte önem taşıyan faktörlerden biridir. Asiditenin oluşmasında H+ iyonunu hücre sitoplazmasından ekstrasellüler kompartmana taşıyan vakuolar H+ATPazlar (V-ATPazlar) denilen proton pompaları kritik rol oynarlar. Bu çalışmada bir proton pompa inhibitörü olan Esomeprazol'ün klasik akciğer kanseri tedavisinde kullanılan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığında akciğer kanseri hücre dizisi olan A549'un bu ilaçlara duyarlılığını arttırıp arttırmadığı araştırılmıştır. Bu amaçla akciğer kanseri tedavisinde kullanılan klasik ilaçlar olan sisplatin, karboplatin, pakiltaksel, dosetaksel, gemsitabin ve vinorelbin'in esomeprazol ile kombinasyonları uygulanan A549 hücresinde oluşturduğu sitotoksisite Metil Tiyazol Tetrazolyum (MTT) testi, ATP-TCA ve M30 ELISA gibi farklı metodlarla değerlendirilmiştir. Ayrıca, esomeprazol ile kanser kemoterapisinde kullanılan ilaçlar kombine edildiğinde sağlıklı normal lenfositler üzerine sitotoksik etkilerinin olup olmadığı da MTT ve akım sitometrik hücre siklusu analizleri ile incelenmiştir. İlk deneylerde, sadece esomeprazolün özellikle düşük dozlardaki sisplatin ve karboplatin ile kombinasyonlarının sitotoksisitede belirgin ve istatistiksel olarak anlamlı bir artışa yol açtığı gösterilmiştir. Bu artmış ölüm gemsitabin, vinorelbin, dosetaksel ve paklitaksel ile kombinasyonlarda gözlenmemiştir. Çalışmamızda esomeprazolün oluşturduğu sinerjik etki ATP-TCA testi ile tekrarlanan deneylerle de doğrulanıp kanıtlandıktan sonra hücre ölümünün mekanizmasını ortaya koymak için bir apoptoz belirteci olan M30 düzeyleri ölçülmüştür. Karboplatinin tek başına ve esomeprazol ile kombinasyonda gözlenen M30 artışı karboplatinin apoptoz yoluyla hücre ölümüne neden olduğunu ortaya koymuştur. Esomeprazolün sisplatin ile kombinasyonunda ise M30 artışı gözlenmemesi sisplatinin uygulanan dozlarda karboplatinden farklı olarak nekroz yoluyla hücre ölümüne yol açtığını düşündürmüştür. Esomeprazolün tek başına ve sisplatin veya karboplatin ile kombinasyonunun periferik kan lenfositleri üzerinde toksik etkilerinin bulunup bulunmadığı akım sitometrik hücre siklusu testi ile değerlendirilmiştir. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında esomeprazol dozunun artışına bağlı olarak apoptotik hücrelerde artış olduğu gösterilmiştir.Bu tezde elde edilen veriler esomeprazolün tümörün kemoterapötiklere karşı duyarlılığını arttırarak ve kanser ilaçlarının yüksek dozda kullanılmasının yaratacağı yan etkilerden koruyabileceğini düşündürmektedir.