Akademik Veri Yönetim Sistemi
20. Uludağ İç Hastalıkları Ulusal Kış Kongresi, Bursa, Türkiye, 2 - 04 Mart 2024, ss.20-22
İnsülin Tedavileri:
İnsülin tedavisinin tip 1 diyabet, erişkinin latent otoimmun diyabeti (LADA), diyet ile kontrol altına alınamayan gestasyonel diyabette ve tip 2 diyabette çeşitli durumlarda kullanım endikasyonu bulunmaktadır. Diğer tedavilerle yeterli glisemik kontrol sağlanamaması (örn. HbA1C ≥%10 ve/veya glukoz ≥300 mg/dl olan bireyler), hiperglisemik aciller, ağır hiperglisemi semptomlarının varlığı, insülin eksikliğini düşündüren bulgular (aşırı kilo kaybı, ketozis gibi), akut sistemik hastalıklar, miyokard infarktüsü, ağır karaciğer veya böbrek yetmezliği, majör cerrahi operasyonlar, kortikosteroid kullanımı, gebelik ve laktasyon durumları tip 2 diabetes mellitus (DM) hastalarında insülin endikasyonlarını oluşturmaktadır. Ülkemizde hızlı etkili insülinlerden glulisin, lispro ve aspart, kısa etkili insülin preparatı olarak regüler insülin, orta etkili insülin olarak NPH, uzun etkili insülinlerden detemir, glargin U100 ve glargin U300 bulunmaktadır. Ayrıca dual insülinlerden karışım insülin şeklinde lispro/lispro protamin, aspart/aspart protamin, NPH/regüler; ko-formulasyon olarak degludec/aspart preparatı kullanılmaktadır. İnsülin tedavi protokolleri destek ve replasman şeklinde iki ana başlığa ayrılmaktadır. İnsülin destek tedavisi bazal insülin desteği veya bifazik karışım şeklinde uygulanabilirken, insülin replasman tedavisi için bazal-bolus tedavi veya sürekli cilt altı insülin infüzyonu tedavisi (insülin pompası) kullanılabilmektedir. Gebe olmayan DM hastalarında genel olarak önerilen tedavi hedefleri HbA1c için <%7, açlık plazma glukozu (APG) için 80-130 mg/dl ve tokluk plazma glukozu için <160 mg/dl (Amerikan Diyabet Derneği – ADA’nın önerisi <180 mg/dl) şeklindedir. Ancak ileri yaştaki, eşlik eden sağlık sorunları bulunan, hipoglisemi riski yüksek hastalarda glisemik hedeflerin daha esnek tutulması uygun olacaktır. Bu hedeflere ulaşma maksadıyla seçilecek uygun tedaviyi belirlemede birçok parametre bulunmaktadır. Diyabetin tipi ve süresi, hipergliseminin derecesi, semptom ve bulgular, mevcut diyabet komplikasyonları, eşlik eden diğer hastalıklar, entelektüel durum, hastadaki yaşam beklentisi, hastanın tercihi ve ilaçların özellikleri (etkinliği, yan etkileri, kardiyovasküler güvenliliği, kontrendikasyonları, hipoglisemi riski, maliyeti, vb) tedavi kararını etkileyen parametreler arasındadır. Tip 2 DM hastalarında insülin dışı tedavilerle hedefe ulaşılamadığında insülin tedavisi gündeme gelmektedir. Hızlı glisemik kontrol gereken durumlarda (diyabetik aciller, katabolik sürece ait semptomlar, operasyon hazırlığı, komplikasyonların ilerlemesi gibi) insülin tedavisine geçilirken doğrudan bazal-bolus (mümkün değilse karışım insülin) tedaviye geçiş yapılmalıdır. Ancak bu gibi durumlar haricinde genel öneri öncelikle tek doz bazal insülin başlanması şeklindedir. Daha önce insülin kullanmamış hastalarda, bazal insülin desteği 0.1-0.2 IU/kg/gün (obez hastalarda 0.3-0.4) dozunda veya 10 IU/gün başlanabilir. Bazal insülin dozu, APG ≤120 mg/dl olana kadar 3 günde bir 2 IU artırılır (APG >180 mg/dl ise 4 IU artırılır). Hedef değerlere ulaşmak için bazal insülin dozunun gereğinden fazla artırılmasından kaçınılmalıdır. >0.5 IU/kg bazal insülin dozu, uyku saati ile sabah arası veya postprandial ile açlık arası glukoz farkının yüksek olması bu konuda uyarıcı olabilir. Bu gibi durumlarda insülin tedavisi yoğunlaştırılmalıdır. Bazal insülin kullanmakta olan ve insülin tedavisinin yoğunlaştırılmasına karar verilen hastalarda, ADA 2024 kılavuzu ve ADA/EASD (Avrupa Diyabet Çalışmaları Derneği) 2022 konsensus raporunda belirtildiği üzere kademeli yoğunlaştırma (öncelikle bazal-plus, bolus sayısı artırılarak son durumda bazal-bolus) veya çift doz karışım insülin tedavisi tercih edilebilir. Ağır hiperglisemi semptomları bulunan olgularda ise doğrudan bazal-bolus insülin rejimine geçiş düşünülmelidir. Ayrıca ülkemizde bulunan degludec/aspart ko-formulasyonu enjeksiyon sayısında azalma imkanı ve karışım insülin tedavisine kıyasla daha düşük hipoglisemi riski sunmaktadır. Tek doz bazal insülinden bazal-plus insülin tedavisine geçiş planlanırken hızlı/kısa etkili insülin tokluk kan şekerlerinin en yüksek olduğu veya en büyük öğün öncesine eklenebilir. Tedaviye 4 IU (veya bazal dozun %10’u dozda) başlanır, postprandial glukoz ≤160 mg/dl olana kadar 3 günde bir 2 IU artırılır. Bireysel hedeflere ulaşılamamış ise ikinci/üçüncü doz bolus insülin eklenebilir. Bazal-bolus insülin ihtiyacı olup uygulayamayacak hastalarda, öğlen yemeğini düşük karbonhidratlı alanlarda, bazal insülin desteğinin yeterli olmadığı ve sadeleştirilmiş bir insülin rejiminin istendiği hastalarda hazır karışım insülin preparatları tercih edilebilir. Bifazik karışım tedavisinin avantajları enjeksiyon sayısında azalma ve iki ayrı preparat gerekmemesidir. Ancak, doz ayarlamada esnekliğin az olması, öğünler arası karbonhidrat alımında değişkenliğin düşük tutulmasının gerekliliği, öğlen açlık ve gece yarısı hipoglisemisi riski ve öğlen postprandial hiperglisemi riskidir. Tedaviye başlarken genellikle önerilen toplam günlük doz 0.2-0.3 IU/kg’dır. İnsülin kullanmakta olan hastalarda günlük toplam doz eşit olacak şekilde karışım insüline geçiş yapılabilir veya %20 doz azaltılabilir. Hastanın beslenme alışkanlığına göre başlangıçta toplam dozun 2/3’ü sabah, 1/3’ü akşam; 1/2‘si sabah, 1/2’si akşam şeklinde tercih edilebilir. Kan şekeri regüle edilemeyen hastalarda günde üç doz karışım insülin düşünülebilir.
Olgu 1: 55 yaşında kadın hasta 12 yıldır tip 2 DM ile takipli olup rutin kontrol için başvurdu. Ağız kuruluğu dışında şikayeti yoktu. DM için tanı anından bu yana vildagliptin+metformin kullanmaktaydı. Tedavisine 2 yıl önce empagliflozin eklenmişti. Özgeçmişinde hipertansiyon, hipertrigliseridemi ve depresyon mevcuttu. Mevcut tedavisi vildagliptin+metformin 50/1000 mg 2x1, empagliflozin 25 mg 1x1, amlodipin+valsartan 10/160 mg, fenofibrat 267 mg, fluoksetin 20 mg şeklindeydi. Sigarayı 10 yıl önce bırakmıştı. Alkol kullanmıyordu. Babada DM ve koroner arter hastalığı öyküsü mevcuttu. Hasta pandemi nedeniyle son 2 yıldır takiplerine gelmemişti. Diyetine kısmen uymaktaydı, 3 ana öğün düzenli aldığını belirtiyordu. Diyabetik komplikasyon öyküsü yoktu. Evdeki ölçümlerinde açlık kan şekeri genellikle 200-250 mg/dl arası seyrediyordu. Beden kitle indeksi 31.2 kg/m2 olarak hesaplandı. Tetkiklerinde APG 261 mg/dl, HbA1c %10.4 bulundu. Üçlü oral antidiyabetik tedavi altında hedefe ulaşılamayan hastaya bazal insülin tedavisi (detemir) başlandı. Rutin komplikasyon taramaları yapıldı, diyetisyene yönlendirildi. Hastanın glukoz ölçümlerine göre takipte detemir dozları titre edildi. Empagliflozin dozu 10 mg’a düşüldü, hastanın kardiyak riskinin yüksek olması nedeniyle kesilmedi. 3 ay sonraki kontrolde HbA1c 6.8’e gerilemişti. Hastanın yaklaşık 18 ay sonraki kontrolünde oral antidiyabetikler ve detemir 38 IU altında glisemi regülasyonu tekrar bozulmuştu. Açlık glukoz ölçümleri 100-200 mg/dl arası seyretmekteydi. Öğlen postprandiyal kan şekerleri yüksek seyrediyordu. Çalıştığı için öğle yemeğini değiştiremediğini belirtiyordu. HbA1c 7.7 saptanmıştı. Öğlenki öğün öncesine 4 IU insülin glulisin eklendi, kontrolde 6 IU’ye çıkıldı. 3 ayda bir takiplerine devam edilen hastanın 6 ay sonraki kontrolde HbA1c 7.3 bulundu. Evde glukoz ölçümleri değerlendirildi; sabah ve akşam öğününe de insülin glulisin eklendi. Bazal-bolus insülin rejimine geçilmiş olan hastada 3 ay sonraki kontrolde HbA1c 6.9 saptandı ve hipoglisemisi yoktu.
Olgu 2: 67 yaşında kadın hasta rutin DM kontrolü amacıyla tarafımıza başvurdu. 13 yıldır tip 2 DM tanılıydı ve dış merkezde takipliydi. Eşlik eden hipertansiyon, hiperlipidemi ve astım hastalıkları mevcuttu. DM tanı anında dış merkezde metformin başlanmış ve 8 yıl önce sitagliptin ile kombine edilmişti. Sitagliptin+metformin 50/1000 mg 2x1, perindopril+amlodipin 5/5 mg, atorvastatin 20 mg kullandığı ajanlardı. Sigara ve alkol kullanım öyküsü yoktu. Diyetine kısmen uyduğunu belirtmekteydi. Genelde iki ana öğün ve bir ara öğün almaktaydı. Nonproliferatif retinopati öyküsü vardı. Nöropati sorgusunda ayak parmaklarında hafif karıncalanma tarif ediyordu. Nefropati öyküsü yoktu. Kardiyolojik değerlendirmesi 2 yıl önce normaldi. DM için en son 1 yıl önce dış merkeze başvurduğunu belirtiyordu. Evde kan şekeri ölçümlerinin genellikle 200-350 mg/dl arası seyrettiğini, nadiren 400 mg/dl’yi geçtiğini tarif ediyordu. Sistem sorgusunda ağız kuruluğu, sık idrara çıkma, son 3 ayda 2 kg kaybı mevcuttu. Muayenede beden kitle indeksi 29.4 kg/m2 saptandı. Tetkiklerinde APG 234 mg/dl, HbA1c %12.6 saptandı. Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri normaldi. Hastaya ciddi yüksek glukoz ölçümleri ve hiperglisemik semptomları da göz önüne alınarak bazal-bolus insülin tedavisi planlandı. Ancak hasta günde 4 kez enjeksiyon uygulamasını kabul etmedi. Sonrasında karışım insülin tedavisi verilmesi kararlaştırıldı. Günlük 0.3 IU/kg dozda (yarısı sabah, yarısı akşam) insülin aspart/aspart protamin başlandı. 1 hafta sonraki kontrolde evde glukoz ölçümleri değerlendirildiğinde akşam tokluk ve yatmadan önceki değerlerin hedeflenenin altında olduğu görüldü ve doz azaltımı yapıldı. Sonraki takiplerde doz revizyonlarına devam edildi, derin hipoglisemisi olmadı. Başvurunun 6. ayında kan şekeri regüle olmuş ve HbA1c %6.6 saptanmıştı, hipoglisemi riskini azaltmak amacıyla tek doz bazal insüline (glargin) geçildi.
Sonuç: İnsülin tedavisi insülin eksikliğini yerine koyma veya insülin desteği sağlama amacıyla kullanılabilmektedir. Tip 2 DM’de insülin dışı tedaviler yeterli olmadığında özel durumlar haricinde tedaviye tek doz bazal insülin eklenmesi önerilmektedir. Takipte hedef değerlere ulaşmak için bazal insülin dozunun gereğinden fazla artırılmasından kaçınılmalıdır. İnsülin tedavisinin yoğunlaştırılması gerektiğinde kademeli yoğunlaştırma veya karışım insülin tedavisi tercih edilebilir. Karışım insülin tedavisi enjeksiyon sayısında azalma imkanı sağlamakla birlikte özellikle nokturnal hipoglisemi riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Kaynaklar
1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S158-S178. doi:10.2337/dc24-S009.
2. Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu - 2022. TEMD Diabetes Mellitus Çalışma ve Eğitim Grubu. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. 15. baskı. Ankara: Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti.; 2022:103-134.
3. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(11):2753-2786. doi:10.2337/dci22-0034.
4. Taneda S, Hyllested-Winge J, Gall MA, et al. Insulin degludec/insulin aspart versus biphasic insulin aspart 30 twice daily in insulin-experienced Japanese subjects with uncontrolled type 2 diabetes: Subgroup analysis of a Pan-Asian, treat-to-target Phase 3 Trial. J Diabetes. 2017;9(3):243-247. doi:10.1111/1753-0407.12407.
5. Qayyum R, Bolen S, Maruthur N, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of premixed insulin analogues in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2008;149(8):549-559. doi:10.7326/0003-4819-149- 8-200810210-00242.
6. Chun J, Strong J, Urquhart S. Insulin Initiation and Titration in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Spectr. 2019;32(2):104-111. doi:10.2337/ds18-0005.
7. Cowart K. Overbasalization: addressing hesitancy in treatment intensification beyond basal insulin. Clin Diabetes 2020;38:304–310. doi:10.2337/cd19-0061.
8. Rodbard HW, Visco VE, Andersen H, et al. Treatment intensification with stepwise addition of prandial
insulin aspart boluses compared with full basal-bolus therapy (FullSTEP Study): a randomised, treat-to-target
clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:30–37. doi:10.1016/S2213-8587(13)70090-1.