Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi, cilt.40, sa.3, ss.334-341, 2020 (Scopus)
ÖZET Amaç: Hemofili B (HB), yaklaşık 30.000 canlı erkek doğumda bir görülen, X’e bağlı kalıtsal kanama bozukluğudur. Klinik bulgular, koagülasyon faktörü
9’un aktivite düzeyine göre değişkenlik gösterir. Bugüne kadar koagülasyon faktörü 9’u kodlayan F9 geninde 1.200’den fazla varyant tanımlanmıştır. Varyantların yaklaşık %70’ini nokta mutasyonları oluşturur. Bu çalışmada, Türkiye’deki
HB hastalarında F9 gen varyant dağılımının belirlenmesi ve yeni varyantlar tanımlayarak genotip-fenotip ilişkisine katkıda bulunulması amaçlanmıştır. Gereç
ve Yöntemler: Türkiye’deki sekiz farklı merkezde HB tanısı ile takip edilen ve
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesinde Kasım 2018-Ocak 2020 tarihleri arasında moleküler analizi yapılmış 55 hasta çalışmaya alınmıştır. Olguların klinik ve laboratuvar bulguları hastane kayıtlarından elde edilmiştir. F9 geni dizi analizi, yeni nesil
dizi analizi platformu (MiSeq™ Illimuna) kullanılarak yapılmıştır. Saptanan yeni
varyantların patojeniteleri ACMG 2015 kriterlerine göre sınıflandırılmıştır. Saptanan varyantlar ile fenotip ilişkisi değerlendirilmiştir. Bulgular: Çalışmaya alınan
55 erkek hastanın 33 (%60)’ünde ağır, 15 (%27,3)’inde orta ve 7 (%12,7)’sinde
hafif HB fenotipi vardı. F9 dizi analizi sonucunda 54 (%98,2) olguda 46 farklı varyant saptandı. Bu varyantların 30 (%63,8)’u yanlış anlamlı, 9 (%19,1)’u anlamsız,
3 (%6,4)’ü çerçeve kayması ve 4 (%8,5)’ü kırpılma noktası mutasyonuydu. Belirlenen varyantların 10 tanesi daha önce literatürde tanımlanmamıştı. Sonuç: Bu
çalışmada, Türkiye’deki HB hastalarında, moleküler analizin tanı başarısı ve F9 geninde varyant dağılımı literatüre benzer şekilde bulunmuştur. Çalışmanın sonuçları, HB’nin genotipik olarak heterojen bir hastalık olduğunu desteklemektedir.
On yeni varyant ilk kez bu çalışma ile tanımlanmış ve hastalığın genotip-fenotip
ilişkisine katkıda bulunulmuştur.
ABS TRACT Objective: Hemophilia B (HB) is an X-linked hereditary bleeding disorder seen in approximately one in 30,000 live male births. Clinical findings vary
according to the activity level of the coagulation factor 9. More than 1,200 mutations
have been identified in the F9 gene to date. Point mutations make up approximately
70% of the mutations. In this study, we aimed to determine the F9 gene mutation
spectrum in HB patients in Turkey and to contribute to the genotype-phenotype relationships identifying novel mutations. Material and Methods: Fifty five patients
who were followed with a diagnosis of HB in 8 different centers and molecularly analyzed in Ege University Faculty of Medicine in November 2018 and January 2020
enrolled to the study. Clinical and laboratory findings of patients were obtained from
hospital records. F9 gene sequence analysis was performed using a next generation
sequencing platform (MiSeq™ Illimuna) Pathogenicity of novel variants were classified according to ACMG 2015. The correlation between mutation distribution and
phenotype was evaluated. Results: Among 55 HB patients enrolled in the study, severe HB phenotype were determined in 33 (60%), moderate in 15 (27.3%) and mild
in 7 (12.7%). Molecular analysis was revealed 46 different variants in 54 patients
(98.2%) of these variants, 30 were missense (63.8%), nine nonsense (19.1%), three
frameshift (6.4%), and four splice site (8.5%) mutations. Ten of 46 variants identified has not previously been reported. In one patient no mutation was dertected by sequencing. Conclusion: In this study, the molecular diagnostic success rate and F9
gene mutation spectrum in Turkish HB patients was in accordance with the literature.
The results of the study support that HB is a genotypically heterogeneous disease. Ten
novel mutations were identified for the first time with this study and contributed to
the genotype-phenotype relationship sof the disease.