Tez Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Moleküler Biyoloji ve Genetik, Türkiye
Tez Danışmanı: Prof. Dr. Tuba Günel
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:
Over kanseri dünya çapında kadın ölümlerine neden olan beşinci kanser tipidir. Epitelyal over kanseri (EOK) ölüm oranı en yüksek over kanseri çeşididir, genellikle asemptomiktir ve uygun tarama testlerinin sayısı azdır. EOK'nin erken teşhisi klinikte büyük önem taşır. EOK yaklaşık %70 oranında ileri evrede kendini gösterir ve bu hastaların %30'undan daha azı 5 yıldan fazla yaşamını devam ettirebilir. Buna karşılık, evre I'de tanısı koyulan hastaların 5 yıllık sağkalım oranı %90'a, evre II'dekilerin 5 yıllık sağkalım oranları %70'e kadar çıkmaktadır. Kanser kitlesinin gözlenmesi ve biyopsisi erken evrelerde zor olduğu için invaziv olmayan yöntemlerle tanı koyulması gittikçe önem kazanmaktadır. Bu nedenle; kanserin ilk evresinden itibaren vücut sıvılarına geçen tümör materyallerinin (dolaşımdaki tümör hücreleri, serbest nükleik asitler ve eksozomlar) tespiti, erken evrelerde tanı koyulmasına olanak tanıyacaktır. Likit biyopsi olarak adlandırılan bu yöntem ile elde edilen materyallerin over kanserine spesifik olduğu kanıtlanırsa daha nesnel ve karşılaştırılabilir potansiyel serum biyomarkıları olarak kullanılabilir. Son yıllarda en çok çalışılan serum biyomarkırlarından mikroRNA'lar (miRNA'lar), mRNA'ları hedefleyerek gen ifadesini düzenleyen, kodlama yapmayan kısa RNA molekülleridir. Sağlıklı bireylerden farklı olarak; hastalığa, hastaya ve hastalığın evresine göre anlatımı değişkenlik gösteren miRNA'lar, EOK dahil olmak üzere özellikle kanser ve birçok hastalığın erken tanısında potansiyel biyomarkır özelliği taşımaktadır. Son yıllardaki EOK ile ilgili çalışmalar; miRNA anlatım profillerinin oluşturulması ve periferik kan kökenli miRNA'ların dolaşımdaki yeni biyomarkırlar olarak tanımlanmasına odaklanmıştır. EOK hastalarının serumları ve aynı yaş aralığındaki sağlıklı bireylerin serum örnekleri ile yapılan mikrodizilim sonucunda anlatım farklılığı saptanan 4 aday miRNA'nın (hsa-miR-1909-5p, hsa-miR-548am-5p, hsa-miR-885-5p, hsa-let-7d-3p) biyomarkır potansiyelleri bu tez kapsamında araştırılmıştır. Mikrodizilim verileri, 4 miRNA'nın over kanseri hastalarının serumlarında anlatımının önemli derecede azaldığını göstermiştir (p<0.05). Real-time PCR tekniği ile yapılan validasyon sonucunda da aynı miRNA'ların anlatımının sağlıklı bireylere göre azaldığı tespit edilmiştir. Hsa-miR-1909-5p, hsa-miR-885-5p, hsa-let-7d-3p anlatım değişimleri istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.05). Validasyonu yapılan miRNA'ların "Pathway Studio" veri tabanı ile hangi genleri ve yolakları etkilediği belirlenmiştir. Kanserde önemli bir düzenleyici olan hsa-let-7d-3p'nin hedef genlerinden biri olan hmga2 geni veri tabanına göre belirlenmiştir. Hsa-let-7d-3p'nin over kanseriyle ilişkisi bilinen hmga2 genine etkisini araştırmak üzere anlatım analizi yapılmıştır. Bu araştırma sonucunda, hsa-miR-1909-5p, hsa-miR-548am-5p ve hsa-miR-885-5p miRNA'larının erken tanı panellerine eklenebileceği ve potansiyel biyomarkır olabileceği ileri sürülmüştür. EOK'un patofizyolojisini araştırmaya yönelik yapılan çalışmalarda, hsa-let-7d-3p'nin hmga2 geninin regülasyonu üzerindeki etkisi tam olarak belirlenememiştir.