Investigation of the effect of CRISPR/Cas9 mediated regulation of WWOX and WBP2 genes on tamoxifen resistance in estrogen receptor positive breast cancer


ÇEÇENER G. (Executive), BULUT E.

Research Project of the Presidency of Turkey Health Institutes (TÜSEB), 2023 - 2024

  • Project Type: Research Project of the Presidency of Turkey Health Institutes (TÜSEB)
  • Begin Date: February 2023
  • End Date: February 2024

Project Abstract

Meme kanseri; farklı biyolojik davranış gösteren, farklı klinik-patolojik ve moleküler karakteristik özelliklere sahip, çok sayıda alt tipi bulunan heterojen bir hastalık olmasının yanında, dünyada kadınlar arasında en sık görülen kanser tipidir. Tedaviye yönelik çalışmalar her geçen gün hız kazanıyor olsa da, günümüz tedavi yöntemlerine karşı gelişen direnç etkin tedavinin oluşturulmasının önünde ciddi bir engel teşkil etmektedir. Çoklu ilaç direnci meme kanseri tedavisinde önemli bir sorun oluşturmaktadır. Bu durum, kemoterapik ilaçların tümör hücrelerinden dışarı atılarak ilacın tümör dokusunda birikmesini engellemekte olup, uygulanan kemoterapinin başarısız olmasına yol açmaktadır. Ayrıca hastalara uygulanan kemoterapik ilaçlar hastaların normal hücreleri üzerinde önemli derecede toksik etkiler oluşturmaktadır. Bu nedenle tümör hücrelerini hedef alan yenilikçi ve kişiye özel tedavilerin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Meme kanserlerinin yaklaşık %70’ini oluşturan östrojen reseptör pozitif meme kanserli hastaların büyük bir çoğunluğunun tedavi protokolünde yer alan ve 5 - 10 yıl arasında kullanım süresi bulunan selektif östrojen reseptör modülatörü Tamoksifen’dir. Tamoksifen’in hem yan etkilerinin azaltılması hem de gelişen ilaç direncine karşı etkin tedavi protokollerinin oluşturulması için, tedavinin başarısız olmasında potansiyel etkisi bilinen östrojenin sinyalizasyon düzensizliği söz konusudur. Östrojen reseptörü ile ilişkili genler, farklı yolaklar üzerinden hücrelerin Tamoksifene duyarlılığını indükleyebilir veya direncine yol açar. Östrojenin homeostazını sağlayan yolaklardan biri olan Hippo sinyal yolağındaki değişimlerin kanserde ilaç direncinin gelişmesinde etkili olduğu doğrulanmıştır. Hippo yolağı, hücre içi ve dışı sinyalleri ile hücrenin kök hücre özelliğini, apoptozu ve proliferasyonu düzenlediği bilinse de, ilaç direnç gelişimi ile ilişkisi bilinmemektedir. Hippo yolağı ile ilişkili tamoksifen direnci gelişimi mekanizmasını anlamak, tamoksifen direncinin aşılabilmesi için yeni stratejilerin geliştirilmesine katkı sağlayabilecektir.. Tümör baskılayıcı bir gen olan ve ekspresyon kaybının çeşitli kanserlerin gelişmesinde rol aldığı bilinen WWOX, meme kanserinin ilerlemesine ve kötü prognoza yol açtığı bilinmektedir. Son yıllarda yapılan birkaç çalışmada, yüksek WWOX ekspresyonunun etkin tamoksifen tedavisi ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. WWOX’un downregülasyonun hippo yolağıyla ilişkili tamoksifen direncine neden olduğu düşünülse de, WWOX’un ligandı WBP2 geninin etkisinin tamoksifen direnci mekanizmasıyla ilişkisi tam olarak bilinmemektedir. Bu doğrultuda, çalışma kapsamında WWOX ve WBP2 genlerinin hippo sinyal yolağı ile ilişkisi incelenecektir. Bu genlerin tamoksifen direncindeki potansiyel etkinliği CRISPR/Cas9 hedefli gen düzenleme yöntemi kullanılarak araştırılacaktır. Böylece, WWOX ve WBP2’nin, östrojen pozitif meme kanseri hastalarında kullanılan tamoksifen direnci için iyi bir hedef ve prognostik bir biyobelirteç olma potansiyeli değerlendirilecektir. Mevcut proje dahilinde elde edilecek bulgular; ER+ meme kanserinde kötü prognozu öngörebilmek için Hippo yolağı ile ilişkili de nova direnç gelişim mekanizmasının anlaşılarak etkin tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine katkı sağlayabilecektir.