Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tunca B. (Yürütücü), Aksoy S., Tekin Ç., Avcı H., Ghorbanpoor H., Kızmaz M. A., et al.
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2024 - 2027
Karaciğer
kanserlerinin %80-90'nını oluşturan kötü prognoza sahip hepatoselüler karsinom
(HCC) gelişiminde Hepatit enfeksiyonları ve siroz en temel risk faktörleri
olmasına rağmen, teşhis ve antiviral tedavi seçeneklerindeki ilerlemeler ile
viral kökenli ve siroza bağlı gelişen HCC azalma eğilimindedir. Ancak obezite
nedeniyle giderek artış gösteren alkolsüz steatohepatit (NASH), HCC için hızla
artan önemli bir risk faktörü haline gelmiştir. NASH ile ilişkili gelişen HCC, diğer karaciğer
kanseri etiyolojilerine göre daha kötü prognoza sahiptir ve kansere bağlı ölüm
oranı, NASH popülasyonunda önemli ölçüde artmaktadır. NASH sürecinde serbest
yağ asitlerinin (FFA)'ların hepatositler tarafından alımı, reaktif oksijen
ürünleri oluşumu ve çeşitli sitokinlerin üretimine yol açarak NASH'ın HCC'ye
ilerlemesine neden olur. NASH ile
ilişkili karaciğer hastalıklarını tedavi etmek amacıyla kullanılan FDA onaylı
ilaç veya biyolojik hedefli tedavi ajanları henüz geliştirilememiştir.
HCC'nin gelişimi ve ilerlemesinde, hepatositler,
hepatik stellat hücreler (HSC) ve bağışıklık hücreleri dahil olmak üzere birçok
hücre tipinden oluşan hepatik mikro ortam (Tümör mikro ortamı; TME) rol oynar.
Karaciğer hasarından sonra HSC'ler farklılaşır ve hücre dışı matris (ECM) farklılaştırarak
değişen TME’nin etkisiyle birlikte HSC’lerin aktivasyonu sürdürülerek hepatik
hücrelerin proliferasyon ve migrasyon kapasitesi artarak daha agresif bir
fenotip sergilerler. Aktive HSC (aHSC)’ler tarafından salgılanan sitokinler
karaciğer karsinogenezi gelişimini tetiklemektedir. aHSC'ler ayrıca bağışıklık
hücrelerini toplamak için kemokinler salgılarlar. Bu bağışıklık hücreleri ile
etkileşim HSC'leri daha çok aktive eder. Makrofajlarla HSC’lerin etkileşimi
HCC’de ilerlemeyi artırır. HCC'de M2 makrofajları, tümör hücrelerinin
istilasını ve göçünü teşvik eder. Hepatik mikroçevrede karaciğer makrofaj
fenotipi, HSC aktivasyonu ve HCC'nin gelişimi ve ilerlemesi için oldukça önemli
kritik rollere sahiptir. HCC tedavisinde bir multikinaz inhibitörü ilaç olan
Sorafenibe karşı gelişen direnç sürecinde malign hücrelerde MAPK yolunun
paradoksal aktivasyonunu da indükleyerek HSC’i aktive edebilir. Son yıllardaki
kanser tedavilerinin başarısının artırılmasında tümör mikroçevresinin de ele
alınması gerekliliği ortaya konmuştur. Bu bağlamda HCC tedavisinin başarısında
aHSC’leri hedef alan yaklaşımların tümör mikroçevresinin düzenlenmesi yoluyla
tümör agresifliğinin baskılanması ve ilaç direncinin kırılmasında etkili
olabileceği öngörülmektedir.
Bugüne kadarki yapılan
çalışmalarımız ile fenolik bileşikler olan Oleuropein (OL) ve
Hidroksitirozol (HT)’nin beyin tümörü ve gastrik kanser hücrelerinde kullanılan
kemoterapi ilaçlarının (TMZ ve 5-FU) etkinliğinin artırılmasında kullanılabilir
olduğunu göstermiş bulunmaktayız. Ayrıca ön verilerimiz, OL’ün HCC hücrelerinde
proliferasyonu azalttığını ve tümör boyutunu küçülttüğünü, HSC-HCC ikili
kültüründe invazyonu baskıladığını, M2 yönünde farklılaştırılmış makrofajlarda
M2 belirteçlerini azalttığını göstermiştir. Bulgularımız NASH-HCC tedavisinde
bu tip fenolik bileşikler ile mikro çevrenin düzenlenmesiyle tümör
agresifliğinin baskılanmasının mümkün olabileceğini düşündürmüştür.
Mevcut projemizde, NASH’ten ilerleyen HCC tedavisinde HSC
hücrelerini hedefleyen fenolik bileşik yüklü hedefli nano-taşıyıcı sistem ile
HSC aktivasyonunun baskılanması aracılığıyla makrofaj polarizasyonunun
düzenlenmesi ve HCC hücrelerinin sorafenib tedavisine yanıtı üzerine
etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Projemizde bu temel amaç
kapsamında; Amaç 1: NASH-HCC hastalık durumunu hepotosit ve stellat
hücre etkileşimini temsil edilebilecek in vitro model oluşturulabilmesi ve bu
modelde OL ve HT’nin sorafenib ile birlikte
hücrelere etkilerinin değerlendirilmesi (İP1) Amaç 2: OL/HT yüklü M6P reseptörü ile
HSC hücrelerini hedefleyebilecek nano-taşıyıcı sistem üretilmesi (İP2), Amaç
3: in vitro NASH-HCC modelinde hedefli tedavi ile stellat hücre
aktivasyonunun modülasyonu yoluyla tümör mikroçevresi ve tümör agresifliği
üzerine tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi (İP3) Amaç 4: Gerçek insan
fizyolojisindeki NASH-HCC’yi mimik edebilecek bir mikroakışkan biyoreaktör
sistemiyle NASH-HCC çip modeli geliştirilmesi ve tedavi moleküllerinin
değerlendirilmesi (İP4) Amaç 5: Geliştirilen hedefli nano tedavi molekülünün
in vivo HCC modelinde hedefe ulaşabilirliğinin, biyouyumluluğunun ve
sorafenib ile birlikte kullanılabilirliğinin belirlenmesi (İP5)
planlanmaktadır.
Multidisipliner bir ekip ile planlanan projemizde yenilikçi hedeflendirilmiş fenolik bileşik yüklü ilaç taşıyıcı nano sistemi geliştirilebilecek ve HCC tedavisinde kullanılabilirliği in vitro, ex vivo ve invivo yöntemler ile analiz edilebilecektir. Böylece sınırlı tedavi imkanlarına sahip NASH kökenli HCC tedavisinde daha etkin yenilikçi bir bakış açısı sağlanabilecektir.