Akademik Veri Yönetim Sistemi
ÇEÇENER G. (Yürütücü), ÖZTÜRK NAZLIOĞLU H., ŞENOL K., ÇUBUKÇU E., BULUT E., BALABAN R. F., et al.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2022 - 2023
Meme kanseri; farklı biyolojik davranış gösteren, farklı klinik-patolojik ve moleküler karakteristik özelliklere sahip, çok sayıda alt tipi bulunan heterojen bir hastalık olmasının yanında, dünyada kadınlar arasında en sık görülen kanser tipidir. Meme kanseri, östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve insan epidermal büyüme faktörü 2 (HER2) gibi moleküler belirteçlerin varlığına göre Luminal A, Luminal B, HER2(+) ve Üçlü Negatif Meme Kanseri (ÜNMK) olmak üzere 4 moleküler alt tipe ayrılmaktadır. ÜNMK ER, PR ve HER2’nin negatif olduğu bir meme kanseri alt tipidir. Agresif bir klinik seyir, kötü prognoz ve yüksek hücre proliferasyonu ile karakterize edilmiştir. Tedaviye yönelik çalışmalar her geçen gün hız kazanıyor olsa da günümüz tedavi yöntemlerine karşı gelişen direnç etkin tedavinin oluşturulmasının önünde ciddi bir engel teşkil etmektedir. Bu noktada hastalarda kullanılan ilaçlarla ilişkili de nova ve kazanılmış direnci anlamlandırmada biyobelirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. İleri ÜNMK hastaları için tedavi yöntemlerinin kısıtlılığı ve etkin tedavinin hala bulunamamış olması nedeniyle, son yıllarda özellikle ADC (antikor-ilaç konjugatları) üzerinde çalışmalar yapılmaktadır. Antikor-ilaç konjugatları, epitelyal kanser hücrelerinin yüzeyindeki glikoproteinleri hedeflemek ve yüksek konsantrasyonlarda sitotoksisiteyi engellemek için tasarlanmıştır. 2020 yılında FDA tarafından onay alan, Sacituzumab govitecan-hziy (SG), ÜNMK’de yeni bir hedefe yönelik tedavi olarak Trop-2’ye karşı geliştirilen antikor-ilaç (ADC) birleşiminden oluşmaktadır. İleri ÜNMK'de ümit verici etkinlik gösteren SG, insan-RS7(hRS7) antikoruna hidrolize edilebilir bir bağlayıcı yoluyla konjuge edilen irinotekan'ın aktif metaboliti olan SN-38'den ve birçok epitelyal katı tümörde yüksek seviyelerde ifade edilen trofoblastik hücre yüzey antijen-2 (Trop-2)'yi hedeflemektedir. SG, kanser hücresinde kalsiyuma bağlı sinyal ileti yolunu harekete geçirerek Trop-2’nin aktifleşmesini sağlar ve hücre içine büyüme sinyallerini yollar. Trop-2’ye bağlandığında, SN-38 tümör hücrelerinde içselleştirilir ve bölünebilir bağlayıcı yardımıyla SN-38’i tümör mikro ortamından hücre dışına serbest bırakır, böylece eşleniğin bağlanmadığı hücrelerde anti tümör etkiye neden olur. SG, farmakokinetik olarak incelendiğinde UGT1A1*28 için homozigot allel olan hastalar (azalmış UGT1A1 enzim aktivitesine yol açar), Sacituzumab govitecan kaynaklı nötropeni için büyük oranda risk altındadır. Sacituzumab govitecan maruziyeti, hafif karaciğer yetmezliği olan kişiler ile karaciğer işlevi normal olan kişiler arasında benzerdir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliğinin etkisi ise bilinmemektedir, ancak bu koşullar azalmış UGT1A1 aktivitesi nedeniyle SN-38'in maruziyetini artırabilir. Bugüne kadar yapılan çalışmalara göre artan Trop-2 ekspresyonunun, sacituzumab govitecan ile tedavi edilen metastatik ÜNMK hastalarında bir etkinlik belirteci olabileceğini düşündürmektedir. Trop-2'nin çeşitli kanser tipleri üzerindeki aşırı ekspresyonu ve kombinasyon terapisine yatkınlığı göz önüne alındığında, Trop-2 kombinasyon tedavisinin kemoterapötik direncin üstesinden gelip gelemeyeceği, açıklığa kavuşturulamamış olan bir sorudur. Bu bağlamda Trop2 düzeylerinin, SG’ye yanıtı öngördüğüne dair kesin kanıt sunulmamakla birlikte hastalığı erken evrede olanlar dahil olmak üzere tedavinin etkin olacağı hasta gruplarını belirlemek için daha fazla klinik çalışma yapılması terapötik ajanların kişiye özgü etkin tedavisinde büyük önem arz etmektedir. Trop-2’nin özellikle ÜNMK’li hastalarda artan ekpresyonu göz önüne alındığında, Trop-2 hedefli SG tedavisi, kemoterapi gibi geleneksel tedavi yöntemlerinin kullanıldığı ve mevcut tedavilerin yeterli olmadığı tümörler için umut vaadetmektedir. Planan proje kapsamında ÜNMK’li hastalarda Trop-2 ekspresyonunun değerlendirilerek SG tedavisine potansiyel yanıt verebilecek ÜNMK alt grubunun belirlenmesi ve klinik parametreler (metastaz, kemoterapi yanıtı, sağ kalım oranı vb.) ile bu ekspresyon düzeylerinin anlamlılığının değerlendirilmesi planlanmaktadır. UGT1A1*28 allel durumu, azalmış SN-38 metabolizması ve artan SG toksisitesi ile ilişkili olması nedeniyle mevcut hasta grubumuzda ilacın nötropenisini değerlendirebilmek adına SG tedavisi uygulanması öngörülen hastalar için önem arz eden UGT1A1*28 polimorfizminin görülme sıklığının araştırılması amaçlanmaktadır. |