ÜRİDİN TEDAVİSİNİN SIÇAN SİYATİK SİNİR HASARINDAKİ REJENERATİF ETKİNLİĞİNDE EPİGENETİK MEKANİZMALARIN ARACILIĞININ ARAŞTIRILMASI


Thesis Type: Expertise In Medicine

Institution Of The Thesis: Bursa Uludağ University, TIP FAKÜLTESİ, CERRAHİ TIP BİLİMLERİ, Turkey

Thesis Language: Turkish

Student: Ali İmran Özmarasalı

Supervisor: Ahmet Bekar

Abstract:

Periferik sinir hasarı sonrası rejenerasyonu günümüzde hala tam

olarak çözülemeyen bir sorundur. Periferik sinir hasarının tedavisinde sinir

greftleme veya primer onarım tedavileri yapılıyorsa da sadece bu yöntemlerle

elde edilen klinik sonuçlar yeterli değildir.

Üridin insanların kan dolaşımında ve anne sütünde bulunan majör

pirimidin nükleozididir. Dışardan verilen üridinin çeşitli deneysel sinir hasarı

modellerinde terapötik etkinliğine dair literatürde önemli kanıtlar mevcuttur.

Üridinin yenidoğan sıçan hipoksik-iskemik ensefalopati (HIE) ve hiperoksik

beyin hasarı modellerinde apoptotik sinir hücresi ölümünü baskılamak

suretiyle nöroprotektif etkinlik gösterdiği ve uzun dönemli takiplerde genç

erişkin sıçanlardaki kognitif fonksiyon bozukluğunu anlamlı şekilde azalttığı

gösterilmiştir. HIE modelinde üridin tedavisi ile histon deasetilaz (HDAC)

aktivitesinin de baskılanması, üridinin beyin hasarındaki terapötik etkinliğine

aracılık eden mekanizmalardan biri olarak ortaya çıkarılmıştır.

Siyatik sinir hasarında da apoptozis ve inflamasyon gibi benzer

mekanizmalar sinir hasarına katkıda bulunmakta ve sinirin fonksiyonel

iyileşmesine engel olmaktadır. Ayrıca HDAC inhibitörlerinin periferik sinir

hasarı sonucu ortaya çıkan nöropatiyi azalttığı yakın zamanlı çalışmalarda

gösterilmiştir. Bir diğer çalışma ise HDAC3 enzimine bağlı bir yolağın

periferik myelin gelişimine ve fonksiyonel rejenerasyona engel olduğunu ve

bu yolağın inhibisyonunun periferik myelinizasyonu artırdığı gösterilmiştir.

Çalışmamızda sıçan siyatik sinir transeksiyon ve primer anostomoz

modelinde önceki çalışmalarda gösterilen üridinin rejeneratif etkinliğinde

epigenetik mekanizmaların muhtemel aracılığı incelendi. Sıçanlarda tek

taraflı siyatik sinir transeksiyon ve primer anostomoz modeli uygulaması

sonrasında intraperitoneal yolla 7 gün boyunca günde 1 kez salin (kontrol) ya

da üridin (500mg/kg) verilmesini takiben 8. gün deney sonlandırıldı ve siyatik

sinirler en blok olarak çıkartıldı. Ayrıca hiç siyatik sinir hasarı yapılmayan


5


Sham grubu hayvanlar da deney kapsamına alındı. Siyatik sinir örnekleri

direkt eksize edilerek veya paraformaldehit ile fikse edilmiş olarak elde edildi.

Direkt olarak eksize edilen siyatik sinir örneklerinden elde edilen

homojenatlarda HDAC ve Histon Asetiltransferaz1 (HAT1) enzim aktiviteleri

spektrofotometre ile ölçüldü ve ayrıca asetil-Histon H3 ve asetil-Histon H4

proteinlerinin düzeyleri yarı-kantitatif olarak Western Blot yöntemi ile analiz

edildi. Paraformaldehit fiksasyonu yapılan siyatik sinir örneklerinde ise

aksonal dansite, toplam myelinli akson sayıları ve akson kalınlıkları

histomorfolojik olarak analiz edildi.

Anahtar kelimeler: Üridin, siyatik sinir hasarı, periferik sinir rejenerasyonu,

histon deasetilaz, histon asetiltransferaz, mekanizma